Κατά τους Βυζαντινούς χρόνους η οικονομία του νησιού είναι κυρίως αγροτική και ποιμενική. Το πλήθος όμως των παλαιοχριστιανικών ναών, όπως εκείνων της Ιτάνου, αποτελεί ταυτόχρονα μαρτυρία σχετικού πλούτου και σταθερότητας. Από τα μέσα του 7ου μ. Χ. αιώνα αρχίζει να διαφαίνεται η αραβική απειλή και τα κρητικά παράλια συχνά υπέφεραν από τις επιδρομές του αραβικού στόλου (π.χ. καταστροφή Ιτάνου). Κατά την εγκατάσταση των Αράβων στην Κρήτη ιδρύεται ένα ιδιότυπο αραβικό εμιράτο που στηρίζει την επιβίωσή του στην πειρατεία και στην οικονομική καταπίεση του ντόπιου πληθυσμού. Με την ανάκτηση της Κρήτης από το Νικηφόρο Φωκά (961 μ.Χ.) και την επανασύνδεσή της με τον κορμό της βυζαντινής αυτοκρατορίας, ξεκινάει μια νέα περίοδος στην ιστορία της.
Η βυζαντινή περίοδος που ακολουθεί, σκαλίζει στο σώμα της επαρχίας νέα φρούρια, καινούργιους οικισμούς, σπουδαία λιμάνια, μεγάλες και μικρές κατάγραφες εκκλησίες. Όσο κι αν αποτελούν εύκολη λεία πειρατών και ληστών η σητειακή γη και τα χωριά της συνεχίζουν μια πολιτισμική πορεία αδιάκοπη και σημαντική.
Οι βενετσιάνοι – νέοι κύριοι του τόπου – θάβουν την προηγούμενη ιστορία κάτω από τα θεμέλια των δικών τους κτισμάτων και φροντίζουν να σφραγίσουν κι αυτοί ανεξίτηλα το πέρασμά τους από την επαρχία.
Στις αρχές του 17ου αιώνα δημιουργήθηκε το κορυφαίο έργο της κρητικής λογοτεχνίας, ο «Ερωτόκριτος», έμμετρο ερωτικό ποίημα του Σητειακού Βιτσέντζου Κορνάρου. Σήμερα, επίσης, συναντάμε λαμπρά δείγματα της εποχής εκείνης, όπως την ιστορική σταυροπηγιακή Μονή Παναγίας Ακρωτηριανής ή Τοπλού, έργο του 15ου αιώνα, αλλά και τα χωριά Ετιά και Βόιλα, όπου σώζονται σημαντικά βενετσιάνικα κτίσματα (πύργοι, ναοί, οικίες).
Τέλος, συναντάμε τους Οθωμανούς από τους οποίους, δεν έχουν απομείνει σημαντικά έργα πολιτισμού. Περισσότερο σε γραπτά μνημεία θα συναντήσει κανείς την ιστορία τους και σε ζωντανές ακόμα παραδόσεις και λαϊκές ιστορίες που βρίσκονται βαθιά χαραγμένες στη μνήμη του σητειακού λαού και στα ονόματα των χωριών και τον τοπωνυμίων.